L’umbra Assisi, sorta in prossimità del territorio degli Etruschi, non rimase estranea all'influenza di questi. Col nome di "Asisium" divenne fiorente municipio romano. All'inizio del secolo III conobbe la religione cristiana per opera del martire Rufino, suo primo vescovo. Caduto l'Impero, fu rasa al suolo dai Goti di Totila (545), rioccupata dai Bizantini, conquistata dai Longobardi. Fu a lungo sotto il Ducato di Spoleto. Nuovo vigore acquistò nei secoli XI - XII con le prime esperienze di libertà comunale, ma presto fu travagliata da guerre. Sottomessa al Barbarossa, in essa fu educato Federico II. Nacquero in questo periodo S. Francesco (1181 o 1182) e S. Chiara (1193 o 1194). Oltre al dominio imperiale e papale, sperimentò il potere perugino, quello dei Visconti, dei Montefeltro, di Braccio Fortebraccio, degli Sforza; fu dilaniata da lotte intestine (tra Parte de Sopra e Parte de Sotto. Dal '500 al 1860, salvo la breve parentesi napoleonica, fece parte dello Stato della Chiesa.